Ma è il teatro, ora, il vero oggetto degli interessi di Pirandello. Dal 1916, l’anno che segna l’inizio della sua produzione teatrale, in larga parte ricavata dalle tematiche affiorate nelle novelle, al 1918, lo scrittore pubblica le commedie Pensaci Giacomino!, Così è (se vi pare), Il piacere dell’onestà, Ma non è una cosa seria e Il gioco delle parti, incontrando quasi sempre il favore del pubblico e della critica. Sono gli anni della prima guerra mondiale, e i figli di Pirandello, Stefano e Fausto, partono per il fronte, come tanti giovani della loro età. Nel frattempo, la salute mentale della moglie va deteriorandosi; le sue crisi di gelosia paranoica con cui perseguita il marito si fanno sempre più frequenti, tanto che Pirandello, esausto, al ritorno dei figli dalla guerra, prenderà insieme a loro la grave decisione di ricoverarla in una casa di cura. A partire da questo momento, Pirandello vivrà per sempre da solo, rinunciando a ogni legame affettivo con altre donne e dedicandosi interamente alla scrittura. Intanto, la sua attività di drammaturgo procede a gonfie vele; nel 1921 mette in scena I sei personaggi in cerca di autore, un testo difficile, destinato a segnare una svolta decisiva nella storia della letteratura teatrale, che sarà accolto freddamente in Italia, ma acclamato a Londra e a New York durante due fortunate tournée.

Del ’22 è l’altro capolavoro teatrale, l’Enrico IV, incentrato sul tema della follia, che ottiene un successo strepitoso. Pirandello è ormai un autore di fama internazionale, i cui drammi sono messi in scena sui maggiori palcoscenici del mondo. L’intensa attività di drammaturgo, le frequenti tourné in Italia e all’estero, lo costringono a lasciare l’insegnamento nel 1922; tre anni più tardi verrà chiamato ad assumere la direzione artistica del Teatro d’Arte di Roma. In Italia, sono gli anni del regime di Mussolini e lo scrittore, all’apice della fama, aderisce senza riserve al partito fascista. Pirandello non diventerà mai un intellettuale al servizio di Mussolini, un divulgatore degli ideali fascisti, e questo gli procurerà non pochi fastidi e accuse di disfattismo da parte del regime.